1. 海洋天然產(chǎn)物的研究方法

我們總是看到報道說藥物研發(fā)需要經(jīng)歷一個漫長的過程,，即候選藥物研發(fā)→臨床前研究→臨床試驗（Ⅰ～Ⅲ期）→新藥申請,、批準上市和上市后監(jiān)測（Ⅳ期臨床試驗）,，不禁會疑惑,，這每一步都具體做些什么？又要花費多久的時間,？別急,，接下來帶你了解這四個階段都在做什么事兒。

一,、候選藥物研發(fā)（發(fā)現(xiàn)新藥）

1. 疾病確定,、靶標確定

要研發(fā)一個藥物，先要確定它要治療哪一種疾病,，這種疾病的發(fā)病機制又是什么,，然后根據(jù)疾病的發(fā)病機制去確定藥物作用靶點。直白點說就是打仗得先知道往哪兒打,，目標在哪里,。比如此次2019冠狀病毒病，要抑制病毒就要先弄清楚病毒在體內(nèi)侵入細胞,、復(fù)制和釋放的機制,，這些過程中的信號分子、酶結(jié)合位點都可以作為靶點,，研究人員需要確定哪個作用點是更有效的,，然后繼續(xù)下一步研究,。

2. 發(fā)現(xiàn)先導化合物

前面確定了藥物作用的靶點,，接下來就要找到一個對這個靶點有作用的化合物。這個先導化合物可能來自天然產(chǎn)物,，研究人員對動物,、植物和海洋生物中的天然活性物質(zhì)進行挖掘；也可能來自對已知藥物的改進,。這一步通常會用到高通量篩選,、計算機模擬篩選、合理設(shè)計等方法,，通過細胞實驗研究哪些化合物具有藥用開發(fā)價值,。

3. 優(yōu)化先導化合物

只是找到先導化合物還不算完成這第一階段，我們得知道這個“武器”是否能滿足基本需求,。研究人員需要分析先導化合物的化學結(jié)構(gòu)與療效之間的關(guān)系,，對先導化合物進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，讓它能更有效地發(fā)揮作用,。得到的一個最優(yōu)化合物,，也就是我們的“候選藥物（candidate）”,。

通過第一階段，我們在實驗室里研發(fā)出的“武器”具備治療疾病的作用,，但是這個“武器”是否對人體有效,？對我們?nèi)梭w是否有傷害？以什么樣的工藝制造才能批量化生產(chǎn),？這就需要第二階段——臨床前研究,。

二、臨床前研究

1. 化學合成

在之前的步驟中,，研發(fā)部門設(shè)計出一條合成路徑來得到最優(yōu)化合物,，但是我們需要足夠多量的化合物才能滿足后續(xù)的研究和臨床試驗，這就需要工藝部門了,。工藝部門會根據(jù)需要設(shè)計出藥物合成路線,、不斷調(diào)整工藝來滿足研究需求。這也是我們常說的藥物制備工藝,。畢竟“武器”也不能粗制濫造,，得不斷改進、完善,，得到一條合格的生產(chǎn)線,。

2. 藥代動力學

生產(chǎn)出“武器”，還得了解怎么用它才能充分發(fā)揮作用,。研究人員可以通過動物模型了解藥物在體內(nèi)的吸收（absorption）,、分布（distribution）、代謝（metabolism）和排泄（excretion）過程,，這就是經(jīng)常被提到的藥代動力學過程,。藥代動力學的研究數(shù)據(jù)可以指導我們制定初步的給藥方案。藥物是經(jīng)口服吸收好還是靜脈注射吸收好,？要是治療鼻炎,，是不是經(jīng)鼻吸入方式會更好，其他給藥方式能不能讓藥物分布到鼻部,？一日給藥多少次,？藥物代謝快，是不是要增加給藥頻率,？藥物排泄是不是經(jīng)由腎臟,，腎功能不全的患者使用時要不要減量？等等這些問題都要看藥代動力學的研究結(jié)果,。

3. 藥物安全性

我們知道了“武器”怎么合成,、怎么用，那么它除了治療目標疾病外，還會不會對機體其他部位產(chǎn)生作用,，這就要進行安全性研究,。比如，如果新藥有止咳作用,，那它對整個呼吸系統(tǒng)和肺部會不會有副作用,？所以我們還需要評估藥物在療效以外可能產(chǎn)生的作用，尤其是對心血管,、神經(jīng)系統(tǒng),、臟器等重要部位的影響。

4. 藥物毒理學研究

藥物長期服用會有毒性嗎,？癌癥藥物會導致其他惡性腫瘤嗎,？這些慢性毒性、致癌性,、生殖毒性等藥物毒理學研究是必不可少的,。畢竟傷敵一千、自損八百的做法不大明智,，沒有到萬不得已的地步,，在藥物研發(fā)階段要盡量避免將毒性反應(yīng)嚴重的藥物納入進一步的研究計劃。

5. 處方研究,、制劑開發(fā)

在第一階段我們研究出一個有用的“武器”,，在第二階段的前面部分，我們知道怎么合成,、安全地使用讓“武器”發(fā)揮最大作用,，最后的制劑部門就要根據(jù)這些結(jié)論來研究出最終的“武器”——真正可以上市使用的新藥。研究人員在這一步需要綜合考慮各方面因素,。比如,，有的藥口服吸收不好，就要考慮做成注射劑,；有的藥目標人群是兒童,，可不可以通過添加甜味劑,、改變顏色等方式讓兒童易服,；有的藥需要持續(xù)平穩(wěn)地釋放藥物，就要考慮做成緩釋制劑,。最終確定的新藥生產(chǎn)工藝,，一旦通過有關(guān)部門批準，就不能擅自做修改,，任何小小的改進都要重新申報審批,。

三、臨床試驗（Ⅰ～Ⅲ期）

理論和實踐是兩回事兒，無論是多么嚴謹?shù)尼t(yī)學理論和藥物治療模型都可能無法在現(xiàn)實中完全實現(xiàn),。對細胞和動物等模型有效,，也不能代表對人體治療有效。經(jīng)過前面兩個階段優(yōu)勝劣汰得到的新藥都要經(jīng)過臨床試驗的檢驗,，完整的Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗通常需要至少5年的時間,。

Ⅰ期臨床試驗是招募健康志愿者（20～100人），給予不同劑量的新藥,，觀察人體對新藥的耐受程度和藥代動力學,。Ⅰ期臨床試驗通常需要幾個月或一年的時間，這個時間要根據(jù)新藥的品種來看,。比如有些抗腫瘤的新藥Ⅰ期臨床試驗要求用患者而不是健康人,，所以病例可能不太好找就無法進行試驗；有的新藥品種幾個月就可以完成Ⅰ期臨床試驗,。

Ⅱ期臨床試驗是通過小范圍的患病志愿者（100～300人）,，初步研究藥物的安全性和有效性，通常需要幾個月至兩年的時間,。

Ⅲ期臨床試驗在較大范圍的患病人群中進行（300～3000人）,，更廣泛地考察新藥對人體的有效性、安全性以及使用過程中合并用藥等問題,，通常需要1～4年,。

四、新藥申請,、批準上市和上市后監(jiān)測（Ⅳ期臨床試驗）

先由新藥持有人向國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration,，NMPA）遞交新藥申請資料。獲得批準后,，新藥就可以上市進行銷售,。但是該新藥在上市使用過程中還要同時進行Ⅳ期臨床試驗，考察藥物廣泛使用后的療效和不良反應(yīng),，新藥持有者需及時上報NMPA修訂藥品說明書,。也就是在更大范圍人群使用后，哪些基礎(chǔ)病的人群容易發(fā)生嚴重不良反應(yīng),、新藥和其他藥物合用又會有什么作用,、又出現(xiàn)了哪些在之前小樣本患者中沒出現(xiàn)過的副作用。這些情況都需要上市后監(jiān)測進行補充更正,，有些嚴重副作用的藥物可能會被要求退市,、不再使用。

整個藥物研發(fā)過程就是大浪淘沙,，通常需要經(jīng)歷10年左右才能完成一個新藥的研發(fā)和上市,。每一步都必不可少,，任何一步出現(xiàn)錯誤都會前功盡棄。

2. 請說明海洋天然產(chǎn)物特有的結(jié)構(gòu)類型及特征?

整個海底可分為大陸邊緣,、大洋盆地和大洋中脊三大基本地貌,。大洋盆地位于大洋中脊與大陸邊緣之間，一側(cè)與中脊平緩的坡麓相接,，另一側(cè)與大陸隆或海溝相鄰,，占海洋總面積的45%。

大洋盆地被海嶺等正向地形分割,，構(gòu)成若干外形略呈等軸狀,，水深約在4000～5000米左右的海底洼地，稱海盆,。寬度較大,、兩坡較緩的長條狀海底洼地，叫海槽,。海盆底部發(fā)育深海平原,、深海丘陵等地形。

長條狀的海底高地稱海嶺或海脊,，寬緩的海底高地稱海隆,，頂圖面平坦、四周邊坡較陡的海底高地稱海臺,。

大陸邊緣為大陸與洋底兩大臺階面之間的過渡地帶,，約占海洋總面積的22%。通常分為大西洋型大陸邊緣（又稱被動大陸邊緣）和太平洋型大陸邊緣（又稱活動大陸邊緣）,。

前者由大陸架,、大陸坡、大陸隆3個單元構(gòu)成,，地形寬緩,，見于大西洋、印度洋,、北冰洋和南大洋周緣地帶,。

后者陸架狹窄，陸坡陡峭,，大陸隆不發(fā)育,，而被海溝取代，可分為兩類：海溝-島弧-邊緣盆地系列和海溝直逼陸緣的安第斯型大陸邊緣,，主要分布于太平洋周緣地帶,，也見于印度洋東北緣等地。

大洋中脊海底地貌與陸地地貌一樣,，是內(nèi)營力和外營力作用的結(jié)果,。

海底大地形通常是內(nèi)力作用的直接產(chǎn)物，與海底擴張,、板塊構(gòu)造活動息息相關(guān),。

大洋中脊軸部是海底擴張中心。

深洋底缺乏陸上那種擠壓性的褶皺山系,，海嶺與海山的形成多與火山,、斷塊作用有關(guān)。

外營力在塑造海底地貌中也起一定作用,。

較強盛的沉積作用可改造原先崎嶇的火山,、構(gòu)造地形，形成深海平原,。

海底峽谷則是濁流侵蝕作用最壯觀的表現(xiàn),，但除大陸邊緣地區(qū)外，在塑造洋底地形過程中,，侵蝕作用遠不如陸上重要,。

波浪、潮汐和海流對海岸和淺海區(qū)地形有深刻的影響,。

3. 海洋天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)有哪些特征

蛋白質(zhì)是人 類不可缺少的營養(yǎng)物質(zhì),。科學家們認為,，未來食物蛋白來源最豐富的地方是海洋,。

海洋生物是人類所需蛋白質(zhì)的巨大天然源泉。海水與底質(zhì)中的蛋白質(zhì),，是可再生的海洋生物食物鏈的組成部分,，除少量由陸地徑流輸入之外，幾乎都是海洋中活生物的分泌,、排泄等代謝產(chǎn)物,，以及死生物組織的破裂、溶解,、氧化,，特別是在細菌作用下的分解與合成產(chǎn)物。

4. 海洋天然產(chǎn)物的研究方法有哪些

全稱為海洋生物堿,。

海洋有機生物體已經(jīng)成為天然產(chǎn)物的主要來源之一,其中孕育著大量結(jié)構(gòu)新穎且活性廣泛的有機分子.而海洋生物堿作為其中一類研究較多的活性分子,近年來受到了合成化學家與藥物化學家們的廣泛關(guān)注,它們具有抗感染,、抗抑郁與焦慮、抗病毒,、抗炎,、抗寄生蟲藥及中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療等多種生物活性

5. 海洋天然產(chǎn)物的研究方法是什么

未經(jīng)過人為加工的物體。天然產(chǎn)物是指動物,、植物提取物（簡稱植提）或昆蟲,、海洋生物和微生物體內(nèi)的組成成分或其代謝產(chǎn)物以及人和動物體內(nèi)許許多多內(nèi)源性的化學成分統(tǒng)稱作天然產(chǎn)物,，其中主要包括蛋白質(zhì)、多肽,、氨基酸,、核酸、各種酶類,、單糖,、寡糖、多糖,、糖蛋白,、樹脂、膠體物,、木質(zhì)素,、維生素、脂肪,、油脂,、蠟、生物堿,、揮發(fā)油,、黃酮、糖苷類,、萜類,、苯丙素類、有機酸,、酚類,、醌類、內(nèi)酯,、甾體化合物,、鞣酸類、抗生素類等天然存在的化學成分,。

6. 海洋天然產(chǎn)物特點

1  在海洋生態(tài)系中的作用：海洋經(jīng)歷著劇烈的變動而又不斷地保持著動態(tài)平衡,始終富有生命力和生產(chǎn)力,海洋微生物在其中起著重要的作用,。當海洋生態(tài)系的動態(tài)平衡遭受某種破壞時，海洋微生物以其敏感的適應(yīng)能力和極快的繁殖速度,，迅速形成異常微生物區(qū)系,，積極參與氧化、還原活動,，調(diào)整和促進新動態(tài)平衡的形成和發(fā)展,。

2  在海洋氮循環(huán)中的作用：海洋氮循環(huán)的基本途徑與陸地相仿,至今尚未從海洋中直接分離得到根瘤菌，但通過定量PCR方法發(fā)現(xiàn)地中海腐殖泥中有大量放射型根瘤菌(Rhizobium radiobacter),。固氮菌可以從海洋中分離到,，硝化細菌多集中分布于海洋沉積物中,。在海水中，硝酸鹽的含量隨著靠近海底沉積物的距離而逐漸增加,，因此硝化作用在大陸架和近岸海域較為明顯,，海洋中的硝酸鹽主要是通過這一途徑產(chǎn)生,。反硝化作用在有機物來源豐富,、溶解氧濃度低的內(nèi)灣和河口海域較為強烈，反硝化細菌在一定條件下影響海洋中可利用狀態(tài)的氮,。

3  在海洋硫循環(huán)中的作用：某些異養(yǎng)細菌分解含硫蛋白類物質(zhì)時產(chǎn)生硫化氫,；在有機物豐富的淺海嫌氣水域，硫酸鹽還原細菌還原硫酸鹽時,，也產(chǎn)生大量硫化氫,，污染大片海灣與灘涂。這些硫化氫可由各種硫細菌逐步氧化,，最終形成硫酸鹽,。

4  在海洋磷循環(huán)中的作用：細菌分解海洋動植物殘體，并釋放出可供植物利用的無機態(tài)磷酸鹽,。磷也是海洋微生物繁殖和分解有機物過程所必需的因子,。

5  在海洋食物鏈中的作用：海洋微生物多數(shù)是分解者，有一部分是生產(chǎn)者,，因而具有雙重性,，參與海洋物質(zhì)分解和轉(zhuǎn)化的全過程。在嫌氣條件下,，有機物質(zhì)分解的最終產(chǎn)物是甲烷和硫化氫等;在多氧條件下,有機物質(zhì)的分解是不完全的,。在海洋中，分解有機物的代表性菌群是隨著被作用有機物的類別而不同的：分解有機含氮化合物者,，分別有液化明膠,、消化魚蛋白、蛋白胨多肽,、氨基酸,、含硫蛋白以及分解尿素等細菌；分解碳水化合物者,，分別有分解各種糖類,、淀粉、纖維素,、瓊膠,、褐藻酸以及甲殼素等細菌。另有降解烴類化合物以及利用芳香化合物（如酚等）的細菌,。海洋微生物分解有機物質(zhì)的終極產(chǎn)物,，如氨,、硝酸鹽、磷酸鹽以及二氧化碳等,，都直接或間接地為海洋植物提供營養(yǎng),。

7. 海洋天然產(chǎn)物與藥物研究開發(fā)

微生物只有幾千種,不到總數(shù)的1%,目前為止,以分離代謝產(chǎn)物為目的而被分離培養(yǎng)的海洋微生物就更少。由于微生物可以經(jīng)發(fā)酵工程大量獲得發(fā)酵產(chǎn)物,藥源得到保障,。

此外,海洋共生微生物有可能是其宿主中天然活性物質(zhì)的真正產(chǎn)生者,具有重要的研究價值,。

8. 海洋天然產(chǎn)物以什么生物來源居多

金魚身上的軟組織非常發(fā)達，是海洋生物中最有營養(yǎng)的動物之一,。

當鯨魚死于海洋時,，鯨尸下沉到海底，將形成一個完整的深海生態(tài)系統(tǒng)來養(yǎng)活無數(shù)海洋生物幾十年乃至幾百年,。 這段波瀾壯闊的歷程叫做鯨落,。它是生命進化到一定階段的產(chǎn)物，也是自然界最壯觀的奇觀之一,。鯨是世界上最大的哺乳動物,，生活于水深超過2000米的海水深處。鯨魚在海洋中誕生和成長,，并最終將其全部歸還給了海洋,，使無數(shù)海洋生物受益，形成了欣欣向榮的鯨落,。 所謂一鯨落而萬物生,，都是讓人覺得震驚的。

9. 海洋生物天然產(chǎn)物

1．海洋微生物資源

我們知道,，海洋微生物種類繁多,，其生代謝產(chǎn)物的多樣性也是陸生微生物無法與其項背的。但能進行人工培養(yǎng)的海洋微生物只有幾千種,，還未超過總數(shù)的1%,。目前為止，以分離代謝產(chǎn)物為目的而被分離培養(yǎng)的海洋微生物就少之又少,。由于微生物可以經(jīng)發(fā)酵工程大量獲得發(fā)酵產(chǎn)物,，使藥源獲得了良好的保障。此外,，海洋共生微生物有可能是其宿主中天然活性物質(zhì)的真正產(chǎn)生者,，具有較大的研究意義。

2．海洋罕見的生物資源

分布在深海,、極地以及人煙稀少的海島上的海洋動植物,，含有某些特殊的化學成分和功能基因。在6000米以下海洋深處，曾發(fā)現(xiàn)具有特殊的生理功能的大型海洋蠕蟲,，在水溫高達90℃的海水中仍有細菌存活,，這給生物的研究提供了一個新的參考。

3．海洋生物基因資源

在自然界,，海洋生物活性代謝產(chǎn)物是由單個基因或基因組編碼,、調(diào)控和表達獲取的。獲得了這些基因就代表著可以獲得這些化合物,。海洋藥用基因資源的研究將大大有利于新的海洋藥物的研究和開發(fā),。

海洋生物基因資源細分為以下兩種：

（1）海洋動植物基因資源：包括活性物質(zhì)的功能基因，如活性肽,、活性蛋白就屬此類,。

（2）海洋微生物基因資源：包括海洋環(huán)境微生物基因及海洋共生微生物基因,。

4．海洋天然產(chǎn)物資源

人類對海洋天然產(chǎn)物的研究已有數(shù)十年的歷史,，并從中積累了相當豐富的研究資料，為海洋藥物的開發(fā)提供了充足的科學依據(jù),，它的意義十分重大,。

（1）對已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的上萬種海洋天然產(chǎn)物，采用多靶點的方式進行篩選,，發(fā)現(xiàn)新的活性,。

（2）對已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物進行一些，如結(jié)構(gòu)修飾或結(jié)構(gòu)改造,。

（3）使用組合化學或生物合成技術(shù),，衍生更多的新型化合物，從中篩選出新的活性成分,。

5．海洋中藥資源

中藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)藥的主要代表之一,，海洋中藥則是我國中藥寶庫的不可或缺的組成部分，是一種民間長期用藥經(jīng)驗的總結(jié),。歷代本草中經(jīng)現(xiàn)代臨床實踐證明療效確切的海洋藥物有110多種,，是尋找先導化合物和開發(fā)海洋藥物的重要資源。從海洋中藥開發(fā)新藥具有針對性強,、見效快,、周期短等優(yōu)點，發(fā)展前景樂觀,。

10. 海洋天然產(chǎn)物研究的范圍?

很好的,。

中國海洋大學醫(yī)學院一般指中國海洋大學醫(yī)藥學院

中國海洋大學醫(yī)藥學院前身為老一輩教育家管華詩院士創(chuàng)建的海洋藥物研究室，始建于1980年,，是我國高校最早從事海洋藥物研究與開發(fā)的單位,。學院是中國海洋大學“211”工程、“985”工程和“雙一流”重點建設(shè)單位之一。

11. 海洋天然產(chǎn)物的研究方法有

一,、從天然產(chǎn)物活性成分中發(fā)現(xiàn)先導化合物,。

①植物來源，如解痙藥阿托品是從茄科植物顛茄,、曼陀羅及莨菪等中分離提取的生物堿,。

②微生物來源，如青霉素

③動物來源,，如替普羅肽是從巴西毒蛇的毒液中分離出來的,，具有降壓作用。

④海洋藥物來源,，如Eleutherobin是從海洋柳珊瑚中得到的,，具有抑制細胞微管蛋白聚合作用。

二,、通過分子生物學途徑發(fā)現(xiàn)先導化合物

如在組胺的基礎(chǔ)上發(fā)展的H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑,。

三、通過隨機機遇發(fā)現(xiàn)先導化合物

如青霉素,、β受體阻斷劑

四,、從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)先導化合物

如由偶氮化合物磺胺米柯定發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物，阿司咪唑進一步發(fā)現(xiàn)諾阿司咪唑

五,、從臨床藥物的副作用或者老藥新用途中發(fā)現(xiàn)

由異丙嗪發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類抗精神病藥物

六,、從藥物合成的中間體發(fā)現(xiàn)先導化合物